De kathedraal is gewijd aan de Ierse missionaris Sint-Rombout of Rumoldus. Het gebouw is een driebeukige kruiskerk waarvan de bouw startte in de 13e eeuw. In die tijd werden het dwarsschip, het schip en drie traveeën van het koor gebouwd. De kerk werd in 1312 gewijd. Zij had de functie van een collegiale kerk.
Rond 1335 begon een nieuwe bouwcampagne, waarbij de middenbeuk hoger werd opgetrokken en het koor verder werd vergroot. Er werd een kooromgang met zeven straalkapellen bij gebouwd. Mogelijk is deze aanbouw ontworpen door bouwmeester Jean d’Oisy. Het gewelf van het koor was in 1451 gereed. Vervolgens ging alle aandacht uit naar de bouw van de toren (zie onder). Ten slotte werden rond het jaar 1500 de kapellen aan de noordelijke schipzijbeuk toegevoegd.
Met de pauselijke bul Super universas werd in 1559 het bisdom Mechelen opgericht. De Sint-Romboutskerk werd toen bevorderd tot kathedraal. Tijdens de godsdienstoorlogen in de 16e eeuw is veel van het oude meubilair en het zilverwerk verloren gegaan. Bij de Engelse Furie in 1580 werd de inboedel verwoest. Het gebeente van Sint-Rombout, de patroonheilige van de stad, werd verstrooid maar weer verzameld door de vrome bevolking. Tijdens het calvinistische bewind tussen 1580 en 1585 werd de kerk voor de protestantse eredienst gebruikt en werd alles wat aan de roomse eredienst herinnerde verwijderd. Op 4 augustus 1585 kon de kerk gereconcilieerd worden.
De toren werd tijdens de Eerste Wereldoorlog beschadigd door een Duits artilleriebombardement, toen Belgische militairen ondanks een Duits ultimatum vanaf de toren met vlaggen signalen bleven geven naar het Fort van Walem. In 1972 richtte een brand opnieuw schade aan.
Travel the world 